Fast zehn Jahre nach einem tragischen Fehler setzen Familienvater Chas und der okkulte Ermittler John Constantine (Matt Ryan) alles daran, Chas’ Tochter Trish aus einem rätselhaften Koma zu wecken. Unterstützung erhalten sie von der übernatürlichen Krankenschwester Nightmare, der mächtigen Queen of Angels und dem brutalen aztekischen Gott Mictlantecuhtli. Nur gemeinsam können sie den Dämon Beroul überlisten und Trishs Seele retten. Constantine und seine Verbündeten tauchen in die düstere Unterwelt von Los Angeles ein. Dort müssen sie den heimtückischen Kreaturen der Hölle trotzen und sich Constantines Erzfeind Nergal stellen. Gleichzeitig kämpft John mit seinen eigenen inneren Dämonen.