Abby Yates glaubt seit jeher an Geister – auch wenn andere sie dafür belächeln. Gemeinsam mit der exzentrischen und hochbegabten Ingenieurin Jillian Holtzmann untersucht sie das Paranormale und entwickelt ungewöhnliche Waffen zur Geisterabwehr. Abbys frühere Forschungspartnerin Erin Gilbert dagegen hat die umstrittene Geisterforschung hinter sich gelassen, um sich als seriöse Physikerin zu etablieren. Dieser Entschluss führte einst zum Zerwürfnis zwischen den beiden Freundinnen.

Kurz vor einer festen Stelle an der angesehenen Columbia-Universität wird Erin jedoch von ihrer Vergangenheit eingeholt. Sie wendet sich an Abby, die darin eine Chance erkennt: Gemeinsam machen sie sich auf den Weg zu einem Herrenhaus aus dem 19. Jahrhundert, in dem ein Geist gesichtet worden sein soll. Von da an verändert sich alles. Als Ghostbusters nehmen die Frauen den Kampf gegen das Übernatürliche in New York auf und bekommen Unterstützung von der schlagfertigen U-Bahn-Mitarbeiterin Patty Tolan.