In der Fortsetzung von Alien vs. Predator verlagert sich der Kampf der ausserirdischen Wesen in eine amerikanische Kleinstadt. In den Hügeln von Colorado stürzt ein Aufklärungsschiff der Predators ab und setzt dabei Alien-Facehugger frei. Doch schon bald taucht eine noch gefährlichere Bedrohung auf: ein tödlicher Hybrid aus Alien und Predator. Als die Nationalgarde keine andere Möglichkeit mehr sieht, soll eine Atombombe die gesamte Stadt auslöschen. Die ahnungslosen Bewohner müssen sich zusammenschliessen und den übermächtigen Kreaturen entgegentreten, wenn sie eine Chance aufs Überleben haben wollen.