Mehr als zehn Jahre nach den Ereignissen des ersten Films leben Jake und Neytiri mit ihrer Familie auf Pandora. Zu ihren Kindern gehören Neteyam, Lo’ak und Tuktirey sowie der adoptierte Menschenjunge Miles „Spider“ Socorro und die adoptierte Na’vi-Teenagerin Kiri. Doch ihre Heimat bleibt bedroht: Die Resources Development Administration (RDA) kehrt unter General Ardmore mit verstärkten Militärkräften und einem alten Bekannten nach Pandora zurück. Ihr Ziel ist es, den Mond zur neuen Heimat der Menschheit zu machen. Um ihre Familie zu schützen, müssen Jake und Neytiri ihr Zuhause verlassen und beim Metkayina-Stamm Zuflucht suchen. Die Na’vi leben an den Küsten und im Meer Pandoras und werden von Tonowari und seiner schwangeren Frau Ronal angeführt.