Peter Parker ist ein Außenseiter. Nachdem seine Eltern ihn als Kind verlassen haben, wächst er bei seinem Onkel Ben und seiner Tante May auf. Wie viele Jugendliche versucht Peter herauszufinden, wer er ist und was ihn geprägt hat. An seiner Highschool begegnet er außerdem seiner ersten großen Liebe: Gwen Stacy. Gemeinsam erleben sie die Herausforderungen von Liebe, Vertrauen und gut gehüteten Geheimnissen. Als Peter einen geheimnisvollen Aktenkoffer entdeckt, der einst seinem Vater gehörte, beginnt er, nach Antworten zu suchen. Er will verstehen, weshalb seine Eltern damals so plötzlich verschwanden. Die Spur führt ihn zu Oscorp und in das Labor von Dr. Curt Connors, einem früheren Kollegen seines Vaters. Doch als Spider-Man auf Connors’ gefährliches Alter Ego, die Echse, trifft, steht Peter vor entscheidenden Fragen: Wie soll er seine Kräfte einsetzen – und ist er bereit, sein eigenes Schicksal als Held anzunehmen?