Nach zwölf Jahren im Koma erwacht die Vampirin Selene und erfährt, dass sie eine Tochter hat: Eve, die ebenso alt ist wie ihre Gefangenschaft und sowohl Vampir- als auch Lykanerblut in sich trägt. Auf der Suche nach Michael, dem vermeintlichen Vater und einem Mensch-Lykaner, entdeckt Selene eine völlig veränderte Welt. Die Menschen kennen inzwischen die Existenz von Vampiren und Lykanern und versuchen, beide Spezies auszurotten. Gemeinsam mit Eve und ihren Verbündeten stellt sich Selene ihrer gefährlichsten Bedrohung: der Organisation Antigen. Deren Experimente zur Erschaffung von Super-Lykanern könnten das Ende für alle bedeuten.