Um dem sicheren Krebstod zu entgehen, unterzieht sich Wade Wilson einem gefährlichen Experiment, das ihn heilen und zu einem Supersöldner machen soll. Doch sein Überleben hat einen hohen Preis: Wilson erleidet unerträgliche Schmerzen und wird körperlich entstellt. Von Rache getrieben und dank seiner Selbstheilungskräfte beinahe unsterblich, nimmt er als Mutant Deadpool die Jagd auf seine Peiniger auf. Dabei bringt er auch Vanessa, die Liebe seines Lebens, in Gefahr – jene Frau, aus deren Leben er sich nach seiner Verwandlung aus Scham zurückgezogen hatte.