Das leicht zerstreute Chamäleon Rango träumt gelegentlich davon, ein großer Held zu sein – doch in seinem Terrarium fühlt es sich eigentlich am wohlsten. Als es eines Tages mitten im Wilden Westen ausgesetzt wird, ist das abenteuerlustige Haustier zunächst alles andere als begeistert. Durch einen Zufall gelangt Rango in das staubige Städtchen Dirt, das wie aus einem klassischen Spaghetti-Western entsprungen wirkt. Dort bekommt er die Chance, Sheriff zu werden und zu zeigen, was wirklich in ihm steckt.