Machete hat alles verloren: Der Drogenboss Torrez ermordet seine Familie und lässt ihn selbst nur knapp dem Tod entkommen. Auf der Flucht verschlägt es Machete nach Texas, wo er mit seiner Vergangenheit abschließen möchte. Stattdessen gerät er erneut in ein gefährliches Geflecht aus Korruption und Täuschung. Der skrupellose Geschäftsmann Booth zwingt ihn, den rassistischen Senator McLaughlin zu ermorden. Sollte Machete sich weigern, will Booth ihn als illegalen Einwanderer den Behörden ausliefern. Doch der Anschlag ist eine Falle: Ein zweiter Schütze soll Machete töten, damit es aussieht, als sei er von der Polizei als Attentäter erschossen worden. Machete überlebt nur knapp und wird fortan von Booths Killern gejagt – darunter Von, der unberechenbare Anführer einer privaten Grenzarmee. Um sein Leben zu retten und seinen Namen reinzuwaschen, muss Machete die Verschwörung aufdecken.