New York in den 1960er-Jahren: Noch bevor die Bürgerrechtsbewegung in den USA an Fahrt gewinnt, verdient Tony Lip als Türsteher in der Bronx seinen Lebensunterhalt. Als der gutmütige, wenig gebildete Italo-Amerikaner den Auftrag erhält, Dr. Don Shirley in den Süden zu fahren, ahnt er nicht, was ihn erwartet. Shirley ist ein gefeierter Jazzpianist, gebildet und sprachgewandt. Für seine Konzertreise von New York in die konservativen Südstaaten, in denen die Rassentrennung weiterhin zum Alltag gehört, engagiert er Tony als Fahrer. Um rassistischen Anfeindungen möglichst aus dem Weg zu gehen, orientieren sich die beiden grundverschiedenen Männer am „Negro Motorist Green Book“ – einem jährlich veröffentlichten Reiseführer mit Empfehlungen für Unterkünfte, Restaurants und Tankstellen, die schwarze Reisende willkommen heißen.