Als 1982 ein Raumschiff über Johannesburg auftaucht, befinden sich an Bord außerirdische Flüchtlinge. Zwei Jahrzehnte später ist die anfängliche Hilfsbereitschaft der Menschen längst verflogen. Das einstige Flüchtlingslager hat sich in ein heruntergekommenes Ghetto verwandelt: District 9, in dem die ungeliebten Besucher untergebracht sind. Das Privatunternehmen Multi-National United (MNU) soll die Situation regeln, verfolgt dabei jedoch eigene Interessen. Als sich MNU-Agent Wikus van de Merwe mit einem rätselhaften Virus infiziert, gerät er selbst ins Visier. Hilfe findet er ausgerechnet im District 9 – bei den Außerirdischen, denen er zuvor gegenüberstand.