Als Miles Morales von einer genetisch veränderten Spinne gebissen wird, entwickelt er außergewöhnliche Fähigkeiten und wird zum neuen Spider-Man. Doch der Teenager weiß zunächst nicht, wie er seine Kräfte verantwortungsvoll einsetzen soll. Unerwartete Ereignisse bringen ihn mit Peter Parker zusammen, dem Spider-Man aus einem Paralleluniversum. Peter nimmt Miles unter seine Fittiche und hilft ihm, seine Fähigkeiten zu kontrollieren und die Verantwortung als Held zu verstehen. Während beide an ihrer neuen Rolle wachsen – Miles als Schüler und Peter als Lehrer –, treffen weitere Helden mit ähnlichen Kräften ein. Doch auch ihre gefährlichen Gegenspieler lassen nicht lange auf sich warten.