Vier Jahre nach den Ereignissen von „No Way Home“ ist Peter erwachsen und lebt allein. Er hat sich bewusst aus dem Leben und den Erinnerungen seiner Liebsten gelöscht. In einem New York, das weder ihn noch seinen Namen kennt, widmet er sich ganz dem Kampf gegen das Verbrechen – als Spider-Man rund um die Uhr. Doch der wachsende Druck führt zu einer unerwarteten körperlichen Veränderung, die sein Leben bedroht. Gleichzeitig sorgt eine rätselhafte neue Form des Verbrechens für eine der mächtigsten Gefahren, denen er je begegnet ist.