Lost City Raiders spielt im Jahr 2048: Die globale Erwärmung hat die Polkappen schmelzen lassen und innerhalb von vier Jahrzehnten rund 70 Prozent der Landflächen überflutet. Küstenstädte und zahlreiche Metropolen liegen größtenteils oder vollständig unter Wasser – und ein Ende der Flut ist nicht in Sicht.

John Kubiak und seine Adoptivsöhne Jack und Thomas bestreiten ihren Lebensunterhalt mit der Suche nach versunkenen Schätzen aus der Vergangenheit. Ihre Spur führt sie unter anderem nach Neu-Rom. Im Vatikan trifft John auf Kardinal Battaglia, der ihm einen geheimen Auftrag anvertraut. Gemeinsam begibt sich die Familie daraufhin auf eine gefährliche Mission: Sie wollen ein jahrhundertealtes, geheimnisvolles Zepter finden, dem die Macht nachgesagt wird, die verheerenden Wassermassen aufzuhalten.