Als dem ständig bekifften Dale mitten in der Nacht das Gras ausgeht, sucht er seinen Dealer Saul auf. Der präsentiert ihm eine besondere Neuheit: eine frisch gezüchtete Sorte namens „Ananas Express“. Doch bevor Dale sie ausprobieren kann, wird er zufällig Zeuge eines Mafia-Mordes, an dem eine korrupte Polizistin und der örtliche Drogenboss beteiligt sind. In der Panik flieht Dale vom Tatort – und lässt ausgerechnet einen Joint der neuen Sorte zurück. Damit geraten er und Saul ins Visier der Gangster. Auf ihrer chaotischen Flucht wird den beiden schnell klar: Ihre Angst ist keine grasbedingte Paranoia. Ihr Leben ist tatsächlich in Gefahr.