Im Jahr 1957, mitten im Kalten Krieg, gerät Indiana Jones in der Wüste Nevadas in die Hände der Russen. Zwar kann Indy entkommen, doch die Sowjets nehmen ein geheimnisvolles Skelett an sich. Es könnte mit dem Verschwinden von Harold Oxley zusammenhängen – Indys altem Freund und Kollegen, der in Peru verschollen ist. Angeführt werden die Russen von Irina Spalko, Stalins bevorzugter Agentin und einer überzeugten Parapsychologin.

Gemeinsam mit Mutt, Oxleys Ziehsohn, folgt Indy einer Spur in den Dschungel des Amazonas. Dort suchen sie nach dem legendären Kristallschädel, dem übernatürliche Kräfte zugeschrieben werden und der Oxley offenbar den Verstand geraubt hat. Für Indy und seine Begleiter beginnt eine gefährliche Schatzsuche, bei der es um Leben und Tod geht.