John Rambo führt seit Jahren ein zurückgezogenes Leben in Thailand. Im benachbarten Birma dauert ein brutaler Bürgerkrieg bereits seit sechs Jahrzehnten an. Eine Gruppe freiwilliger Helfer bittet Rambo, sie in das umkämpfte Gebiet zu bringen, um den Menschen vor Ort zu helfen. Obwohl er zunächst ablehnt, lässt er sich schließlich darauf ein. Kurz darauf wird das Dorf, das die Helfer besucht haben, überfallen und fast vollständig ausgelöscht. Die Helfer werden verschleppt. Da von offizieller Seite keine Unterstützung zu erwarten ist, wird ein Söldnerteam zur Befreiung der Gefangenen losgeschickt. Rambo soll die Truppe lediglich über den Fluss bringen – doch er schließt sich dem Rettungseinsatz an.