Zwei Jahre sind vergangen, seit Peter Parker von einer genveränderten Spinne gebissen wurde und sich sein Leben für immer veränderte. Sein Einsatz als Verbrechensbekämpfer bringt jedoch seinen Alltag durcheinander: Das College vernachlässigt er, und zu seinen beiden Jobs kommt er ständig zu spät. Gleichzeitig muss Peter zusehen, wie Mary Jane ihr Leben scheinbar mühelos in den Griff bekommt. Doch schon wartet eine neue Gefahr: Dr. Octavius und seine mächtigen Metalltentakel bedrohen die Zivilisation. Mit diesem Gegner ist nicht zu spaßen.