Seit einem Unfall leidet Leonard Shelby an einem schweren Verlust des Kurzzeitgedächtnisses. Er weiß, wer er ist, kann sich jedoch weder Namen noch Begegnungen länger als wenige Minuten merken. Um seinen Alltag zu bewältigen, sammelt er Notizen und Fotos und lässt wichtige Hinweise auf seinen Körper tätowieren.

Der Film eröffnet mit einem Mord, der auf einem Polaroid festgehalten ist. Das Foto liefert den einzigen Anhaltspunkt dafür, dass Shelby selbst die Tat begangen haben könnte. Weil ihm die Erinnerung fehlt, ist er besonders anfällig dafür, von anderen manipuliert zu werden. Während er versucht, aus den verstreuten Notizen und Bildern die Wahrheit zusammenzusetzen, erinnert ihn eine Tätowierung an sein Ziel: „Finde den Mörder deiner Frau. Töte ihn.“