Ein Filmteam unter der Leitung der charismatischen Terri reist tief in den Amazonas, um Hinweise auf einen angeblich ausgestorbenen Indianerstamm zu finden. Doch die Expedition nimmt eine tödliche Wendung, als die Gruppe einer gewaltigen Riesenschlange begegnet, die ihre Beute gnadenlos erwürgt. Als der skrupellose Schlangenjäger Sarone an Bord des Bootes gelangt, wird die Reise zum Kampf ums Überleben. Besessen davon, die Anaconda zu fangen, übernimmt er rücksichtslos das Kommando und setzt die Expeditionsteilnehmer als Köder ein. Für die Crew beginnt ein gefährlicher Trip durch den Dschungel – mit der Bestie stets in unmittelbarer Nähe.