Im frühmittelalterlichen Japan muss der junge Krieger Ashitaka einen dämonischen Eber in Notwehr töten. Dabei wird er verflucht und begibt sich auf die Suche nach einem Heilmittel. Seine Reise führt ihn zu einer befestigten Siedlung, die sich immer weiter in die einst unberührte Landschaft am Fuß eines heiligen Berges ausbreitet. Dort begegnet er San, auch Mononoke genannt: einer von Wölfen aufgezogenen Kriegerin, die die Natur gegen jene verteidigt, die sie zerstören. Trotz ihres erbitterten Kampfes kommen San und Ashitaka einander näher und verlieben sich.