1968 erschüttert eine brutale Mordserie die sonnige San Francisco Bay Area. Ein unbekannter Täter überfällt verliebte Paare und tötet sie. Danach verspottet er Polizei und Medien mit rätselhaften Briefen, die er mit dem Namen „Zodiac“ unterzeichnet und in denen er sich zu seinen Verbrechen bekennt. Reporter und Ermittler aus vier Bezirken nehmen die Suche nach dem Mörder auf. Als ein Teenager einen Angriff überlebt und den Täter als weiß maskierte Gestalt beschreibt, breitet sich Panik in der Stadt aus. Für die vier Detectives wird der ungelöste Zodiac-Fall bald zur Obsession.