Alle zwei Jahre wird in den USA ein berüchtigtes illegales Autorennen quer durch das Land veranstaltet: der Cannonball Run führt von Connecticut bis nach Kalifornien. Auch diesmal gehen zahlreiche exzentrische Teilnehmer an den Start, um den begehrten Pokal zu gewinnen. Mit dabei sind der Abenteurer J. J. McClure und sein ausgeflippter Assistent Victor. Sie reisen in einem Krankenwagen, begleitet vom Arzt Nikolas van Helsing, und hoffen so, der Polizei zu entkommen. In brenzligen Momenten nimmt Victor die Identität des Helden Captain Chaos an.

Zu den weiteren Teilnehmern zählen der ehemalige Rennfahrer und Alkoholiker Jamie Blake sowie sein Beifahrer Fenderbaum, die sich als Priester ausgeben. Seymour Goldfarb tritt ganz im Stil von James Bond in seinem Aston Martin an. Außerdem versuchen zwei durchgeknallte Japaner mit ihrem technisch hochgerüsteten Subaru, das Rennen für sich zu entscheiden.