Im Jahr 1954 reist der US-Marshall Teddy Daniels nach Shutter Island vor Boston. Im dortigen Ashecliffe Hospital soll er das rätselhafte Verschwinden einer Patientin untersuchen. Teddy hat sich aus persönlichen Gründen um den Auftrag bemüht, doch schon bald fragt er sich, ob die Ärzte ihn gezielt beeinflussen. Ihre Behandlungsmethoden bewegen sich zwischen fragwürdig, illegal und skrupellos.

Dank seiner ausgeprägten Beobachtungsgabe stößt Teddy schnell auf eine vielversprechende Spur. Doch das Krankenhaus verweigert ihm den Zugang zu wichtigen Unterlagen, die Licht in den Fall bringen könnten. Als ein Hurrikan die Insel von der Außenwelt abschneidet und im Chaos weitere gefährliche Straftäter scheinbar entkommen, häufen sich die widersprüchlichen Hinweise. Teddy beginnt, an allem zu zweifeln: an seiner Erinnerung, seinem Partner und schließlich sogar an seinem eigenen Verstand.